Регистрационный номер:

ЛСР 010032/09-030317

Торговое наименование:

Револейд.

Международное непатентованное наименование:

элтромбопаг.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Состав

Каждая таблетка содержит:

Гранулы

действующее вещество: элтромбопаг оламина измельченный (в пересчёте на элтромбопаг) - 31,9/63,8 мг (25/50 мг);

вспомогательные вещества: маннитол - 29,7/59,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 14,9/29,8 мг, повидон КЗО 3,2/6,4 мг.

Экстрагрануловыекомпоненты: целлюлоза микрокристаллическая - 238,8/159,1 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 28,0/28,0 мг, магния стеарат - 3,5/3,5 мг.

Пленочная оболочка: Опадрай® белый YS-1-7706-G (гипромеллоза - 8,365 мг, титана диоксид - 4,375 мг, макрогол-400 -1,12мг, полисорбат 80 - 0,14 мг) -14,0 мг / Опадрай * коричневый 03В26716 (гипромеллоза - 8,75 мг, титана диоксид - 3,09 мг, макрогол-400 - 0,875 мг, краситель железа оксид желтый - 0,99 мг, краситель железа оксид красный - 0,30 мг) - 14,0 мг.

Описание

Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS NX3» и «25».

Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковьшуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS UFU» и «50».

Фармакотерапевтическая группа:

стимулятор гемопоэза. 

Код АТХ: В02ВХ05

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов и клеток-предшественников в костном мозге.

Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики элтромбопага при применении у взрослых с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых с ИТП

Фармакокинетические параметры элтромбопага у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) указаны в таблице ниже.

Средние геометрические значения фармакокииетических параметров элтромбопага в плазме крови в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС

Значения AUC(0-t) и Сmax по данным ретроспективного популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание и биодоступность

Сmах элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Одновременный прием элтромбопага с антацидами и другими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей выведения почками и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, показано, что расчетные значения всасывания производных элтромбопага после перорального применения в однократной дозе 75 мг составило не менее 52%. Распределение

Элтромбопаг в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (> 99,9%). Элтромбопаг является субстратом BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Поданным исследования с меткой радиоактивным изотопом, на долю элтромбопага в плазме крови приходится около 64% АUC(0-t).

Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности в плазме крови, образуются путем глюкуронидации и окисления. По данным исследования с применением меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, установлено, что примерно 20% введенной дозы метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1AI и UGT1 A3 — изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

После всасывания элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Элтромбопаг выводится преимущественно через кишечник (59%); при этом 31% обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20%> элтромбопага. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

После применения однократной дозы 50 мг препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени AUCo-t элтромбопага снижалась на 32%, у пациентов с нарушением функции почек средней степени — на 36%, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако у пациентов данной категории была выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Применять препарат у пациентов данной категории следует с осторожностью под постоянным контролем.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного применения препарата в дозе 50 мг у пациентов с циррозом печени (нарушение функции печени) AUC0-t элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушением функции печени слабой степени, на 80% - у пациентов с нарушением функции печени средней степени, и на 93% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов данной категории выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении препарата оценивалось посредством группового фармакокинетического анализа у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам данного исследования, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечено увеличение AUQo-т) элтромбопага по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом значение AUQ(o-t) возрастало с увеличением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой степени AUQo-т элтромбопага была приблизительно на 87-110% выше, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени — приблизительно на 141-240%.

Применять препарат у пациентов с ИТП и циррозом печени следует с осторожностью под постоянным контролем. У пациентов с хронической ИТП и нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа пациенты с ВГС имели более высокое значение AUQ(o-t) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом AUQo-т) возрастала с увеличением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с ВГС AUC(o-t) элтромбопага была выше приблизительно на 100-144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Раса

Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага

оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых взрослых (из них 31 — азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 — азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (т.е. японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), AUQo-т элтромбопага была примерно на 87% выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа установлено,что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения AUQo-т) элтромбопага была примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых добровольцев (из них 14 — женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 — женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа AUQo-t) элтромбопага у пациенток с ИТП была примерно на 50% выше по сравнению с таковой у пациентов мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 635 пациентов с ВГС (260 — женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с ВГС AUQo-t) элтромбопага была на 41% выше по сравнению с таковой у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) AUQo-т элтромбопага была на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети старше 1 года

Фармакокинетика элтромбопага после приема внутрь в форме таблеток один раз в сутки изучена у 130 пациентов в возрасте старше 6 лет и у 38 детей в возрасте старше 1 года после приема в форме порошка для приготовления раствора для приема внутрь. Кажущийся плазменный клиренс у пациентов данной категории возрастает с увеличением массы тела. У пациентов азиатской расы кажущийся плазменный клиренс снижен примерно на 30%, кроме того, снижение данного показателя отмечено у пациентов женского пола. Фармакокинетические показатели у пациентов данной категории представлены ниже.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Препарат «Револейд» показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию. Препарат «Револейд» назначается этим пациентам с целью уменьшения риска кровотечений.

Препарат «Револейд» показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС). Препарат «Револейд» назначается этим пациентам с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон. Препарат «Револейд» показан для лечения цитопении у

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• Препарат Револейд показан для лечения пациентов в возрасте старше 6 лет с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ на предшествующую терапию(например,глюкокортикостероидами, иммуноглобулинами), с целью уменьшения риска кровотечений.

• Препарат Револейд показан для лечения пациентов в возрасте старше 18 лет с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей препараты интерферона.

• Препарат Револейд показан для лечения цитопении у пациентов в возрасте старше 18 лет с тяжелой апластической анемией (ТАА), у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Гиперчувствительность к элтромбопагу или любому
другому компоненту препарата.

• Миелодиспластический синдром (в связи с отсутствием
данных по эффективности и безопасности у данной категории
пациентов), см. раздел «Особыеуказания».

• Беременность и период грудного вскармливания (см.
раздел «Применение при беременности и в период грудного
вскармливания»).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противовирусными препаратами прямого действия, разрешенными для лечения хронического гепатита С (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные ингибиторы полимеразы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы), см. раздел «Особые указания».

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Беременность

Применение препарата при беременности противопоказано. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных не выявлено явлений тератогенности, однако отмечено небольшое увеличение частоты развития шейных ребер (вариант развития), а также уменьшения массы тела при рождении при применении препарата в дозах, токсичных для матери. Применение препарата при беременности возможно лишь в том случае,когда потенциальный риск для плода оправдан ожидаемой пользой для матери.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком у человека. Исследования у животных свидетельствуют, что элтромбопаг вероятно выделяется в молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении/временном прекра