Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора дляинъекций по 50 мг или 100 мг во флаконе в комплекте с растворителем по 1 мл вампуле

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - паливизумаб 50 мг или 100 мг,

вспомогательные вещества: глицин, гистидин, маннит.

Одна ампула с растворителем содержит 1 мл воды для инъекций.

Описание

Порошок лиофилизированный – однородная лиофилизированнаямасса от белого до почти белого цвета в виде непрессованной сухой таблетки, безпосторонних примесей.

Приготовленный раствор – прозрачный или слегкаопалесцирующий раствор, может наблюдаться небольшое количество видимых частиц.

Растворитель (вода для инъекций) – бесцветная прозрачнаяжидкость без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуноглобулины специфические.

Код АТС J06B B16

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Паливизумаб имеет фармакокинетический профиль, подобныйантителу IgG1 человека относительно объема распределения (в среднем 57 мл/кг) ипериода полувыведения (в среднем 18 дней). В исследованиях по профилактикереспираторно-синцитиальной инфекции у недоношенных детей и детей сбронхолегочной дисплазией средний период полувыведения паливизумаба составлял20 дней, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/млпосле первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70мкг/мл после третьей и четвертой инъекций. В исследованиях при врожденныхпороках сердца ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 55 мкг/млпосле первой инъекции и около 90 мкг/мл после четвертой инъекции.

Среди 139 детей с врожденными пороками сердца, применявшихпаливизумаб в течение клинического исследования, которые находились наискусственном (экстракорпоральном) кровообращении и для которых были доступныпарные образцы сыворотки крови, средняя концентрация паливизумаба была около100 мкг/мл до применения экстракорпорального кровообращения и снижаласьприблизительно до 40 мкг/мл после него.

Фармакодинамика

Активное вещество Синагиса - паливизумаб представляет собойгуманизированые IgG1k моноклональные антитела к антигенной детерминанте(эпитопу) в антигенном локусе А гибридного белка респираторно-синцитиальноговируса (РСВ), состоит из аминокислотныхпоследовательностей человека (95%) и мыши (5%) и обладает мощной нейтрализующейи гибридно-ингибирующей активностью против подтипов А и В РСВ.

Синагис (паливизумаб) при концентрации 30 мкг/мл в сывороткекрови приводит к снижению легочнойрепликации РСВ на 99 %.

Иммуногенность

В исследовании IMpact-RSV частота появления антител кпаливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группе плацебо и 0,7 % вгруппе паливизумаба. Среди детей, получавших Синагис в течение второго сезона,у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторная реактивность с низким титром, несопровождавшаяся побочными реакциями или изменениями концентраций паливизумабав сыворотке крови. В CHD-исследовании иммуногенность не оценивали.

В исследовании длительной дозы у 1 ребенка после второговведения Синагиса наблюдали появление антител к паливизумабу, титр которыхснизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой дозы.

Исследование IМpact-RSV

Это исследование проводилось в 139 центрах в США, Канаде иВеликобритании с участием детей в возрасте 24 месяца и меньше с бронхолегочной дисплазией (БЛД), а такженедоношенных детей (35 недель гестации или меньше), которые на момент включенияв исследование имели возраст 6 месяцев или меньше. Пациенты с некоррегированнымизаболеваниями сердца не включались в исследование. В этом исследованиирандомизировали 500 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций плацебо и1002 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций паливизумаба. Пациенты быливключены в исследование, за ними велось наблюдение в течение 150 дней дляопределения безопасности и эффективности препарата. 99% пациентов завершилиисследование, 93% получили все 5 инъекций. За основную конечную точку принималичастоту госпитализаций, связанных с РСВ-заболеваниями.

По поводу РСВ-заболеваний, были госпитализированы 53 из 500(10,6%) пациентов группы плацебо и 48 из 1002 (4.8%) пациентов группыпаливизумаба, уменьшение частоты госпитализации составило 55% (р <0,001).Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями, наблюдалоськак у пациентов с БЛД (34/266 [12,8%] в группе плацебо по сравнению с 39/496[7,9%] в группе паливизумаба, так и у недоношенных детей без БЛД 19/234 [8,1%]в группе плацебо по сравнению с 9 / 506 [1,8%] в группе паливизумабу).Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-инфекциями, наблюдалось втечение всего РСВ-сезона.

Среди вторичных конечных точек была частота госпитализации вотделение интенсивной терапии при госпитализации по поводу РСВ-инфекции; онабыла ниже у пациентов, получавших паливизумаб (1,3%), чем у получавших плацебо(3,0%), однако разницы в средней продолжительности пребывания в отделенииинтенсивной терапии между двумя группами пациентов, нуждавшихся в интенсивнойтерапии, не наблюдалось. В целом, данные не дают оснований считать, чтоРСВ-заболевания были менее тяжелыми у пациентов, получавших паливизумаб инуждались в госпитализации, связанной с РСВ-инфекциями, чем у тех, кто принималплацебо и нуждался в госпитализации, связанной с РСВ- инфекциями. Паливизумабне влиял на частоту госпитализаций, не связанных с РСВ-заболеваниями, и начастоту возникновения среднего отита.

Исследования у пациентов с врожденными пороками сердца

Это исследование проводилось в 76 центрах в США, Канаде,Франции, Германии, Польши, Швеции и Великобритании с участием детей 24 месяцаили меньше с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца. В этомисследовании 648 пациентов рандомизировали для получения 5 ежемесячных инъекцийплацебо и 639 пациентов для получения 5 ежемесячных инъекций паливизумаба вдозе 15 мг / кг.

Это исследование проводилось в течение четырехпоследовательных сезонов РСВ. Пациенты были разделены в соответствии с типомсердечной патологии (пороки с цианозом и все остальные), за ними велосьнаблюдение в течение 150 дней для исследования безопасности и эффективностипрепарата. 96% пациентов завершили исследование, 92% получили все 5 инъекций.Первичной конечной точной была частота госпитализации, связанной сРСВ-заболеваниями.

По поводу РСВ-заболеваний, были госпитализированы 63 из 648(9,7%) пациентов группы плацебо и 34 из 639 (5,3%) пациентов группыпаливизумаба, уменьшение частоты госпитализации составило 45% (р = 0,003).Уменьшение частоты госпитализации, связанной с РСВ-заболеваниями, не зависелоот времени, географического региона, разделения в зависимости от патологиисердца (пороки с цианозом по сравнению с другими), пола, возраста, веса,этнической принадлежности детей и наличия РСВ-нейтрализующих антител всыворотке крови на момент начала исследования. Вторичные конечные точкисвидетельствовали о значительном уменьшении в группе паливизумаба по сравнениюс группой плацебо таких показателей, как общее число дней госпитализации,связанной с РСВ-заболеваниями (уменьшение на 56%, р = 0,003), и количествадней, когда пациенты нуждались в дополнительном обеспечении кислородом(уменьшение на 73%, р = 0,014).

Постмаркетинговых исследования у пациентов с врожденнымипороками сердца

Постмаркетинговых ретроспективное обсервационноенеинтервенцинное когортное исследование было проведено в 32 центрах из 10европейских стран (Австрия, Бельгия, Франция, Германия, Италия, Норвегия,Польша, Словения, Испания, Великобритания) у детей с гемодинамически значимымиврожденными пороками сердца. Дети с гемодинамически значимыми врожденными порокамисердца в возрасте 24 месяца и менее на момент назначения первой дозы Синагиса (N= 1009) сравнивались по показателю частоты первичных серьезных нежелательныхявлений в течение 8-месячного периода наблюдения с ретроспективной группойдетей с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца и не получавшимиСинагис в течение первых 24 месяцев жизни (N = 1009). Дети в двух группах былисходными по возрасту, типу сердечной патологии и типом коррегирующих операцийна сердце. Первичными серьезными нежелательными явлениями считались инфекции,аритмия и смерть.

Первичные серьезные нежелательные явления, связанные синфекциями, регистрировались со статистически достоверно меньшей частотой удетей, которым проводили профилактику (27,8% [281/1009]), по сравнению сдетьми, которым профилактики не проводили (32,6% [329 / 1009]) (Р = 0,023).Частота возникновения аритмии, как первичного серьезного нежелательногоявления, составляла 4,1% (41/1009) у детей, которым провели профилактику, и3,9% (39/1009) у детей, которым не проводили профилактику (Р> 0,100) Частотасмертельных случаев, как первичного серьезного нежелательного явления, былачисленно ниже у детей, которым провели профилактику (0,9% [9 / 1009]), посравнению с детьми, которым она не проводилась (1,0% [10/1009])

Результаты исследования свидетельствуют, что у детей сгемодинамически значимыми врожденными пороками сердца, , получавшихпрофилактику Синагисом, не обнаружено повышенного риска возникновения серьезныхинфекций, серьезных аритмий или смертельных случаев по сравнению с детьми,которым ее не проводили.

Исследования длительного применения препарата

В открытом проспективном исследовании безопасности ифармакокинетических особенностей препарата исследовали безопасность,переносимость и фармакокинетические особенности паливизумаба при его назначениив течение 7 месяцев в Саудовской Аравии, регионе с субтропическим климатом, гдесезон РСВ часто длится дольше, чем в странах с умеренным климатом. Висследование были включены восемнадцать недоношенных детей (менее 34 недельгестации), в возрасте от нескольких дней до 29 недель, с хроническимизаболеваниями легких или без них, которые относятся к группе высокого рискавозникновения РСВ-инфекций и никогда не принимали паливизумаб. Паливизумабвводили в дозе 15 мг / кг раз в месяц, в течение периода до 7 месяцев в сезонРСВ.

В ходе исследования был достигнут уровень паливизумаба,который как было показано ранее, коррелировал с защитным. Не наблюдалосьзначительных повышений титра антител против паливизумаба. Результаты этогоисследования дают основания полагать, что применение 7 доз препарата являетсябезопасным, не является иммуногенным и не связано с повышенным рискомвозникновения побочных реакций.

Показания к применению

- профилактика осложнений в виде серьезных заболеванийнижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синцитиальной инфекцией (РСИ)в период эпидемиологического сезона РСИ у детей с высоким риском развития РСВ- заболевания:

у недоношенных детей(рожденных на 35 неделе беременности илираньше);

у детей с бронхолегочной дисплазией;

у детей с врожденными пороками сердца с нарушениемгемодинамики.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Синагиса составляет 15 мг/кг массы тела1 раз в месяц в течение эпидемиологического подъема респираторно- синцитиальнойинфекции (РСИ) в популяции. Первую дозу следует вводить до начала эпидсезона поРСИ, а последующие – ежемесячно в течение всего сезона.

В регионах с умеренным климатом РСИ-сезон обычно длится сосенних до весенних месяцев (но были сообщения о случаях РСИ летом). Дляснижения риска реинфекции рекомендуется детям инфицированным РСВ, применяющимпрепараты паливизумаба, продолжать получать ежемесячные дозы препарата втечение РСИ-сезона.

Способ введения

Синагис вводится внутримышечно, преимущественно впереднебоковую часть бедра. Обычно препарат не вводят в ягодичную мышцу из-зариска травмирования седалищного нерва. Инъекцию выполняют с использованиемстандартной асептической техники.

Месячная доза = вес пациента (кг) х 15 мг/кг /100 мг/млпаливизумаба. Если объем инъекциипревышает 1 мл, препарат вводят отдельными дозами.

Приготовление раствора

Обратите внимание: после разведения в соответствии с нижеприведенными инструкциями, флаконы по 50 мл и по 100 мл содержат избыток дляобеспечения полноты набора 50 мг или 100 мг соответственно.

МЕДЛЕННО добавить растворитель (стерильная вода дляинъекций), который имеется в упаковке, в количестве 0,6 мл к флакону смаркировкой Синагис 50 мг или 1,0 мл к флакону с маркировкой Синагис 100 мг.Для предотвращения образования пены добавлять растворитель следует вдольвнутренней стенки флакона и осторожно в течение 30 сек поворачивать флакон дополного растворения порошка. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ ФЛАКОН! Флакон с приготовленнымраствором оставить при комнатной температуре минимум на 20 мин для того, чтобыраствор стал прозрачным. Раствор Синагиса не содержит консервантов и егонеобходимо использовать в течение 6 ч после приготовления. Флаконы дляодноразового использования. Неиспользованные остатки дальнейшемуприменению не подлежат.

После растворения препарата в рекомендуемом объемерастворителя конечная концентрация составляет 100 мг/мл, что одинаково дляобеих дозировок (Синагис 50 мг, Синагис 100 мг).

Побочные действия

Побочные реакции, о которых сообщалось в течение клиническихисследований

Профиль побочных реакций в исследовании по профилактики РСИу недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) Часто (1–10 %)

–– нервозность

- повышениетемпературы тела

– реакция в месте инъекции

Нечасто (0.1 – 1 %)

– ринит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусная инфекция, кашель, стридор

– сыпь

– тошнота, диарея

– боль в месте инъекции

– повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ),аспартатаминотрансферазы (АСТ), изменения других функциональных проб печени

Профиль побочных реакций в исследовании по профилактике РСИу детей с врожденными пороками сердца (CHD study)

Часто (1 – 10 %)

– повышение температуры тела

– реакция в месте инъекции

Нечасто (0.1 – 1 %)

– тошнота, гастроэнтерит, запор, диарея

– ринит, воспаление верхних дыхательных путей

– нервозность, астения, гиперкинезия, сонливость

– геморрагия

– экзема, сыпь

Исследование длительного применения

В этом исследовании не сообщалось о побочных реакциях,связанных с паливизумабом, и не было зафиксировано случаев смерти.

Иммуногенность

В исследовании у детей с бронхолегочной дисплазией частотапоявления антител к паливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группеплацебо и 0,7 % – в группе паливизумаба. Среди детей, получавших паливизумаб втечение второго сезона, у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторнаяреактивность с низким титром, не сопровождавшаяся побочными реакциями илиизменениями концентраций паливизумаба в сыворотке крови. В исследовании у детейс врожденными пороками сердца иммуногенность не оценивали.

В исследовании по длительному применению у 1 ребенка послевторого введения паливизумаба наблюдали появление антител к паливизумабу, титркоторых снизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой доз.

Постмаркетинговый опыт

При применении паливизумаба сообщалось о следующих побочныхреакциях: анафилаксия, анафилактический шок (в некоторых случаях со смертельнымисходом), тромбоцитопения, конвульсии, крапивница. Поскольку об этих реакцияхсообщали добровольно, размер популяции был неизвестным, не всегда возможнодостоверно определить частоту их возникновения или установитьпричинно-следственную связь с применением паливизумаба (см. также раздел«Особенности применения»).

Опыт применения паливизумаба у 20 000 детей (1250 детейполучили 6 инъекций, 173 ребенка получили 7 инъекций и 27 детей – 8 и 9инъекций) показал, что побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов после 6-ойили большей дозы, были одинаковы по характеру и частоте, как и после первых5-ти доз.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активной субстанции иликакому-либо вспомогательному веществу, или к другим гуманизированным моноклональнымантителам

Лекарственные взаимодействия

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами непроводились и до настоящего времени такие взаимодействия не описаны. Висследовании IMpact-RSV количество детей в группе плацебо и группепаливизумаба, которые получали плановые профилактические прививки, вакцинациюпротив гриппа, бронходилятаторы или кортикостероиды, было одинаковым и у них ненаблюдалось увеличение количества побочных реакций.

Поскольку моноклональные антитела являются специфичными к РСВ,влияния паливизумаба на поствакцинальный иммунитет не ожидается, в том числепосле применения живых вирусных вакцин.

Особые указания

Безопасность и эффективность применения паливизумабаустановлена для детей с бронхолегочной дисплазией до 2-х летнего возраста,недоношенных детей (гестационный возраст 35 недель или меньше) до 6 месяцев,детей с врожденными пороками сердца с нарушением гемодинамики до 2-х летнеговозраста

Реакции гиперчувствительности

После введения Синагиса отмечали аллергические реакции, вт.ч. очень редкие случаи развития анафилаксии и анафилактического шока, в некоторых случаях со смертельным исходом(см. «Побочные реакции» / «Постмаркетинговий опыт»).. Необходимые медикаментыдля экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленногоприменения. При развитии серьезной реакции гиперчувствительности включаяанафилаксию и анафилактический шок, терапию Синагисом следует прекратить. При развитии менее выраженныхпроявлений реакций гиперчувствительности следует быть осторожными припоследующем применении Синагиса.

Общие предостережения

Как и при проведении любой внутримышечной инъекции, Синагисследует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или каким-либонарушение