табл. п/плен. оболочкой 240 мг блистер, № 56

Прочие ингредиенты: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (Е 172).

№ UA/12699/01/01 от 29.03.2013 до 29.03.2018

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором фермента серин-треонинкиназы, который кодируется геном BRAF. Мутации в гене BRAFхарактеризуются заменой валина в позиции аминокислоты 600, что приводит к конститутивной активации белка BRAF и может способствовать пролиферации клеток в отсутствие факторов роста, которые в норме необходимы для пролиферации.
Доклинические данные свидетельствуют, что вемурафениб потенциально ингибирует BRAF-киназы с активационным кодом 600 мутаций (табл. 1).
Таблица 1. Киназная ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных BRAF-киназ

Это ингибирующее действие было подтверждено методом ERK-фосфорилирования и клеточным антипролиферационным методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600 мутантной формы BRAF. Результаты клеточного антипролиферационного теста свидетельствуют, что IC 50 в отношении V600 мутировавших клеточных линий (V600, V600R, V600D и V600К) варьировала от 0,016 до 1,131 мкм, в то время как IC 50 против BRAF диких клеточных линий составляла 12,06 и 14,32 мкм соответственно.
Определение статуса мутации BRAF. Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях II и III фазы определение наличия мутации BRAF V600 проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас 4800 BRAF V600). Также для определения наличия мутации BRAF V600 использовали метод секвенирования.
Клиническая эффективность. Эффективность препарата Зелбораф изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO 25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех больных диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF(мутационный диагностический тест Кобас 4800 BRAF V600).
Пациенты, которые ранее не получали лечения (N0 25026). 675 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечения, рандомизированы в группы получавших терапию препаратом Зелбораф (960 мг 2 раза в сутки) (n=337) или дакарбазином (1000 мг/м² в 1-й день каждые 3 нед) (n=338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Отмечалось статистически и клинически значимое улучшение комбинированной первичной конечной точки эффективности по общей выживаемости (p<0,0001) и выживаемости без прогрессирования (p<0,0001) (стратифицированный логранговый критерий). Разница в показателях выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась значительной и составляла 5,3 мес в группе лечения Зелборафом по сравнению с 1,6 мес в группе дакарбазина, соотношение рисков 0,26 (p<0,0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48,4% по сравнению с 5,5% в группах лечения Зелборафом и дакарбазином соответственно.
Пациенты, которые не ответили как минимум на одну схему предыдущего системного лечения (NP 22657). В неконтролируемом исследовании II фазы, проведенном у 132 пациентов с метастатической меланомой, ранее получавших хотя бы один курс системного лечения, первичный конечный показатель ответа на терапию составил 53% (подтвержденный процент ответа на терапию оценен независимым исследовательским комитетом) при среднем периоде наблюдения 12,9 мес. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 15,9 мес. Частота достижения общей выживаемости через 6 мес составила 77%, через 12 мес — 58%.
Фармакокинетика. Вемурафениб относится к IV классу субстанций (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью) по критериям системы классификации лекарственных средств. Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследований I и III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациентов, у которых достигнуто равновесное состояние после приема препарата в течение 20 дней), а также популяционным фармакокинетическим методом.
Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна.
При приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки в форме таблеток по 240 мг медиана времени до достижения C_max в плазме крови составляет около 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки отмечают выраженное накопление препарата, которое характеризуется существенной индивидуальной вариабельностью. В исследовании II фазы AUC_0-8 ч и C_max в первый день составили 22,1±12,7 мкг•ч/мл и 4,1±2,3 мкг/мл соответственно. По результатам некомпартментного анализа, после приема вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки соотношение варьировало от 15- до 17-кратного по AUC и от 13- до 14-кратного по C_max, при этом в равновесном состоянии AUC_0-8 ч и C_max составляли 380,2±143,6 мкг•ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно.
На сегодня неизвестно, влияет ли пища на всасывание вемурафениба. Разница в экспозиции может отмечаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также составе желчи.
В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови стабильна в течение 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы.
После перорального приема константа скорости всасывания у популяции пациентов с метастатической меланомой составляет, по расчетам, 0,19 ч^–1 (с индивидуальной вариабельностью 101%).
Распределение. Объем распределения вемурафениба, который выявляют у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови in vitro (>99%).
Метаболизм. Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса массы тела человека с однократной дозой меченного изотопом ¹⁴С вемурафениба, введенного перорально в равновесном состоянии. CYP 3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм вемурафениба in vitro. Также у человека идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат находится преимущественно в неизмененном виде. Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, влияние метаболизма на экскрецию не может быть исключено.
Выведение. Клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/сут (индивидуальная вариабельность — 31,9%). T_½вемурафениба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 ч (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).
При пероральном приеме вемурафениба в среднем 95% дозы выводилось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94%), выводилось с калом и менее 1% — с мочой. Выделение с желчью неизмененного препарата может быть важным путем выведения препарата. Однако в связи с неизвестной абсолютной биодоступностью значение выделения препарата через печень и почки в неизмененном виде неизвестно. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-gp in vitro.
Фармакокинетика у особых групп 
Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.
Гендерные различия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что пол оказывает статистически значимое влияние на индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров: клиренс, отмечаемый у мужчин, больше на 17%, а объем распределения — на 48%. Непонятно, причиной этому являются пол или размер тела. Однако эта разница не столь велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.
Пациенты с нарушениями функции почек: в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, продемонстрировано, что почечная недостаточность легкой или средней степени не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина >40 мл/мин).
Пациенты с нарушениями функции печени: на основании доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выделяется преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований у пациентов с метастатической меланомой повышение уровня АсАТ и АлАТ и общего билирубина почти до 3-кратного превышения верхней границы нормы не влияло на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба.
Дети: исследования фармакокинетических параметров вемурафениба у детей и подростков не проводились.

ПОКАЗАНИЯ:

монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы, в клетках которой выявлены мутации BRAF V600.

ПРИМЕНЕНИЕ:

стандартная дозировка. Лечение вемурафенибом проводится только под контролем онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в сутки, суточная доза — 1920 мг. Первую дозу следует принимать утром, вторую — вечером, примерно через 12 ч. Обе дозы следует принимать за час до или через 2 ч после еды.
Таблетки вемурафениба проглатывают, запивая стаканом воды. Таблетки вемурафениба не следует разжевывать или разламывать.
Продолжительность лечения. Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления недопустимых признаков токсичности (табл. 2).
Таблица 2. Коррекция дозы

*Интенсивность клинических побочных эффектов согласно общей терминологии критериев побочных эффектов версии 4.0 (СТСАЕ, Национальный институт рака США (NCI)).
Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозирования 2 раза в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Не следует принимать обе дозы одновременно.
Рвота. При возникновении рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу Зелборафа, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.
Коррекция дозы. Если появились побочные реакции или удлинился интервалQ–Tс, могут потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения или окончательное прекращение применения вемурафениба (табл. 3).
Не следует снижать дозу ниже 480 мг 2 раза в сутки.
При плоскоклеточном раке кожи изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется.
Таблица 3. План коррекции дозы, основанный на удлинении интервала Q–T 

Специальные рекомендации по дозированию 
Пациенты пожилого возраста: пациентам в возрасте ≥65 лет специальная коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек: существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может быть исключен. Следует тщательно наблюдать пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Нарушение функции печени: существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выделяется через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов.
Пациенты неевропеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями (>30%), о которых сообщалось при применении вемурафениба: артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, тошнота, алопеция и зуд. Очень часто сообщалось о плоскоклеточной карциноме кожи, лечение которой обычно было хирургическим.
Для определения частоты побочных реакций использо